審評四部審評八室  張震  陳海峰

滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），滲透壓摩爾濃度檢查。本文就靜脈輸液滲透壓摩爾濃度檢查中出現(xiàn)的一個特殊現(xiàn)象進行了說明，并對該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因進行了分析。
    滲透現(xiàn)象和滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）是人體血漿和各種液體制劑的特性。靜脈輸液和滴眼液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）必須與人體血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）保持基本一致，制劑滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）過高和過低都會對人體產(chǎn)生損害。在該類制劑的處方工藝研究中，必須考慮其滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。
    人體血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）可分為兩類：晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。晶體滲透壓由無機鹽（如：氯化鈉、氯化鉀等）和有機小分子（如：葡萄糖、尿素等）產(chǎn)生，占總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的99％以上，是構成血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的主要成分；膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）又稱膨脹壓，由血漿蛋白等高分子物質產(chǎn)生，僅占總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的不到1％。
    液體制劑由于一般皆為小分子藥物的溶液，因而這類藥物僅能產(chǎn)生晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），制劑研究中所測定的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）一般測定的也是晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。一些高分子化合物（如右旋糖苷、羥乙基淀粉、明膠衍生物等）的溶液也能產(chǎn)生一定的膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），但由于膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）往往很小，常可忽略不計，因而高分子藥物在制成大輸液時一般需要加入小分子物質來調節(jié)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），使制劑的總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與人體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）基本一致。如右旋糖苷常制成5％的葡萄糖注射液或0.9％的氯化鈉注射液，羥乙基淀粉一般制成0.9％的氯化鈉注射液。
    在審評中我們發(fā)現(xiàn)，某些靜脈輸液中高分子物質的存在對溶液滲透壓摩爾濃度的測定有干擾。如某明膠代血漿產(chǎn)品，處方由水解明膠和一定量的鈉、鉀、鈣等離子組成。研究表明該產(chǎn)品的毫滲透壓摩爾濃度很低，一般只有230～260mOsmol/kg，甚至只有200mOsmol/kg左右，該產(chǎn)品的國家標準中未對滲透壓摩爾濃度進行控制。但是，當仔細分析該產(chǎn)品的處方并經(jīng)計算，卻發(fā)現(xiàn)：本品處方中的鈉、鉀、鈣離子所產(chǎn)生的晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）已經(jīng)能夠達到280mOsmol/kg以上，已基本可以達到與血漿的等滲；而處方中的水解明膠也能產(chǎn)生一定量的膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），應該可以使?jié)B透壓有一定提高，但實測的結果反而使樣品的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低了。同時有關研究表明，產(chǎn)品的毫滲透壓摩爾濃度與產(chǎn)品的濃度沒有相關性，即樣品濃度的提高不能相應地提高樣品的滲透壓摩爾濃度，與理論存在相悖之處。多家申報單位的測定值皆比理論值偏小很多，提示測定可能存在系統(tǒng)誤差。
    經(jīng)進一步分析認為，測定的方法的不當可能是該類產(chǎn)品滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）偏低的主要原因。從測定方法來看，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的測定可采用滲透膜法來直接測定，其單位可用mmHg或Kpa來表示；也可以用測定溶液的滲透壓摩爾濃度來間接反映溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），其單位用mOsmol/kg或mOsmol/L表示。由于滲透膜法直接測定較為繁瑣，而滲透壓摩爾濃度可采用儀器方便地測定，因而現(xiàn)多采用滲透壓摩爾濃度來表示輸液制劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。
    中國藥典中液體制劑滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的測定即采用滲透壓摩爾濃度測定法。查閱中國藥典2005年版附錄IX G“滲透壓摩爾濃度測定法”，該方法對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的測定主要依據(jù)稀溶液的依數(shù)性這一稀溶液的特性，采用冰點下降法測定溶液的滲透壓摩爾濃度。該方法的原理為：稀溶液中離子濃度的增加會使溶液的冰點（凝固點）下降，根據(jù)冰點下降的數(shù)值大小可以推算溶液中離子的濃度和溶液的滲透壓摩爾濃度。該方法在測定小分子物質溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）（如小分子藥物、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等）時較為準確，但在測定水解明膠等高分子膠體類產(chǎn)品時卻會產(chǎn)生系統(tǒng)誤差，原因可能是：水解明膠在溶液的溫度降到冰點附近時產(chǎn)生膠凝現(xiàn)象，因而溶液在冰點附近成為膠凍狀，溶液的表觀冰點升高，從而導致儀器的滲透壓摩爾濃度測定值偏小。因而中國藥典中的方法不適用于該類制劑滲透壓摩爾濃度的測定。該類制劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）測定可采用滲透膜法來直接測定。同樣，其他高分子化合物的溶液可能也存在類似的問題，可能無法用中國藥典中的方法進行測定。因此，在進行含有膠體類化合物的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）測定時，需注意中國藥典中的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）測定法方法的適用性，否則，會得出錯誤的結論。